壓片過程問題分析及解決方法
2019/12/16
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1.松片
片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，原因分析及解決方法：
①藥物粉碎細(xì)度不夠、纖維性或富有彈性藥物或油類成分含量較多而混合不均勻。可將藥物粉碎過100目篩、選用黏性較強(qiáng)的黏合劑、適當(dāng)增加壓片機(jī)的壓力、增加油類藥物吸收劑充分混勻等方法加以克服。
②黏合劑或潤濕劑用量不足或選擇不當(dāng)，使顆粒質(zhì)地疏松或顆粒粗細(xì)分布不勻，粗粒與細(xì)粒分層。可選用適當(dāng)黏合劑或增加用量、改進(jìn)制粒工藝、多攪拌軟材、混均顆粒等方法加以克服。
③顆粒含水量太少，過分干燥的顆粒具有較大的彈性、含有結(jié)晶水的藥物在顆粒干燥過程中失去較多的結(jié)晶水，使顆粒松脆，容易松裂片。故在制粒時，按不同品種應(yīng)控制顆粒的含水量。如制成的顆粒太干時，可噴入適量稀乙醇(50%—60%)，混勻后壓片。
④藥物本身的性質(zhì)。密度大壓出的片劑雖有一定的硬度，但經(jīng)不起碰撞和震搖。如次硝酸鉍片、蘇打片等往往易產(chǎn)生松片現(xiàn)象；密度小，流動性差，可壓性差，重新制粒。
⑤顆粒的流動性差，填入模孔的顆粒不均勻。
⑥有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。
⑦壓片機(jī)械的因素。壓力過小，多沖壓片機(jī)沖頭長短不齊，車速過快或加料斗中顆粒時多時少。可調(diào)節(jié)壓力、檢查沖模是否配套完整、調(diào)整車速、勤加顆粒使料斗內(nèi)保持一定的存量等方法克服。
2.裂片
片劑受到震動或經(jīng)放置時，有從腰間裂開的稱為腰裂；從頂部裂開的稱為頂裂，腰裂和頂裂總稱為裂片，原因分析及解決方法：
①藥物本身彈性較強(qiáng)、
纖維性藥物或因含油類成分較多。
可加入糖粉以減少纖維彈性，
加強(qiáng)黏合作用或增加油類藥物的吸收劑，充分混勻后壓片。
②黏合劑或潤濕劑不當(dāng)或用量不夠，顆粒在壓片時粘著力差。
③顆粒太干、含結(jié)晶水藥物失去過多造成裂片，解決方法與松片相同。
④有些結(jié)晶型藥物，未經(jīng)過充分的粉碎。可將此類藥物充分粉碎后制粒。
⑤細(xì)粉過多、
潤滑劑過量引起的裂片，
粉末中部分空氣不能及時逸出而被壓在片劑內(nèi)，
當(dāng)解除壓力后，
片劑內(nèi)部空氣膨脹造成裂片，
可篩去部分細(xì)粉與適當(dāng)減少潤滑劑用量加以克服。
⑥壓片機(jī)壓力過大，fan彈力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中模孔磨損，中模中部大于上下部或沖頭向內(nèi)卷邊，均可使片劑頂出時造成裂片。
可調(diào)節(jié)壓力與車速，改進(jìn)沖模配套，及時檢查調(diào)換。
⑦壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物容易產(chǎn)生。調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)可以解決。
3.粘沖與吊沖
壓片時片劑表面細(xì)粉被沖頭和沖模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更容易發(fā)生粘沖現(xiàn)象。吊沖邊的邊緣粗糙有紋路，原因及解決方法：
①顆粒含水量過多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高易產(chǎn)生粘沖。
應(yīng)注意適當(dāng)干燥、降低操作室溫度、濕度，避免引濕性藥物受潮等。
②潤滑劑用量過少或混合不勻、細(xì)粉過多。應(yīng)適當(dāng)增加潤滑劑用量或充分混合，解決粘沖問題。
③沖頭表面不干凈，有防銹油或潤滑油、新沖模表面粗糙或刻字太深有棱角。可將沖頭擦凈、調(diào)換不合規(guī)格的沖模或用微量液狀石蠟擦在刻字沖頭表面使字面潤滑。此外，如為機(jī)械發(fā)熱而造成粘沖時應(yīng)檢查原因，檢修設(shè)備。
④沖頭與沖模配合過緊造成吊沖。應(yīng)加強(qiáng)沖模配套檢查，防止吊沖。
4.片重差異超限
指片重差異超過藥典規(guī)定的限度，造成原因及解決方法：
①顆粒粗細(xì)分布不勻，壓片時顆粒流速不同，致使填入模孔內(nèi)的顆粒粗細(xì)不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細(xì)顆粒多則片重。應(yīng)將顆粒混勻或篩去過多細(xì)粉。如不能解決時，則應(yīng)重新制粒。
②如有細(xì)粉粘附?jīng)_頭而造成吊沖時可使片重差異幅度較大，此時下沖轉(zhuǎn)動不靈活，應(yīng)及時檢查，拆下沖模，擦凈下沖與模孔即可解決。
③顆粒流動性不好，流入模孔的顆粒量時多時少，引起片重差異過大而超限，應(yīng)重新制粒或加入適宜的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性。
④加料斗被堵塞，此種現(xiàn)象常發(fā)生于黏性或引濕性較強(qiáng)的藥物。應(yīng)疏通加料斗、保持壓片環(huán)境干燥，并適當(dāng)加入助流劑解決。
⑤沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生“澀沖”現(xiàn)象，造成物料填充不足，對此應(yīng)及時更換沖頭、中模。
⑥車速過快，填充量不足。
⑦先下沖長短不一，造成填料不一。
⑧加料器未安裝到位，造成填料不一。
5.崩解延緩
指片劑不能在規(guī)定時限內(nèi)完成崩解影響藥物的溶出、吸收和發(fā)揮藥效。產(chǎn)生原因和解決方法如下：
(1)片劑孔隙狀態(tài)的影響水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透入的快慢與片劑內(nèi)部具有很多孔隙狀態(tài)有關(guān)。盡管片劑的外觀為一壓實(shí)的片狀物，但實(shí)際上它卻是一個多孔體，在其內(nèi)部具有很多孔隙并互相聯(lián)接而構(gòu)成一種毛細(xì)管的網(wǎng)絡(luò)，它們曲折回轉(zhuǎn)、互相交錯，有封閉型的也有開放型的。水分正是通過這些孔隙而進(jìn)入到片劑內(nèi)部的，其規(guī)律可用下述的毛細(xì)管理論加以說明： L2=Rγcosθ/2η·t 上式即為液體在毛細(xì)管中流動的規(guī)律，式中L為液體透入毛細(xì)管的距離，θ為液體與毛細(xì)管壁的接觸角，R為毛細(xì)管的孔徑，γ為液體的表面張力，η為液體的黏度，t為時間。由于一般的崩解介質(zhì)為水或人工胃液，其黏度變化不大，所以影響崩解介質(zhì)(水分)透入片劑的四個主要因素是毛細(xì)管數(shù)量(孔隙率)、毛細(xì)管孔徑(孔隙徑R)、液體的表面張力γ和接觸角θ。
影響這四個因素的情況有：
①原輔料的可壓性。
可壓性強(qiáng)的原輔料被壓縮時易發(fā)生塑性變形，片劑的孔隙率及孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數(shù)量和距離L都比較小，片劑的崩解較慢。實(shí)驗(yàn)證明，在某些片劑中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片劑的吸水性顯著增強(qiáng)，有利于片劑的快速崩解。但不能由此推斷出淀粉越多越好的結(jié)論，因?yàn)榈矸圻^多，則可壓性差，片劑難以成型。
②顆粒的硬度。
顆粒(或物料)的硬度較小時，易因受壓而破碎，所以壓成的片劑孔隙和
孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數(shù)量和距離L也都比較小，片劑崩解亦慢；反之剛崩解較快。
③壓片力。
在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑R愈小，透入水的數(shù)量和距離L均較小，片劑崩解亦慢。因此，壓片時的壓力應(yīng)適中，否則片劑過硬，難以崩解。但是，也有些片劑的崩解時間隨壓力的增大而縮短，例如，非那西丁片劑以淀粉為崩解劑，當(dāng)壓力較小時，片劑的孔隙率大，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，難以發(fā)揮出崩解的作用，而壓力增大時，孔隙率較小，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，片劑脹裂崩解較快。潤滑劑與表面活性劑。當(dāng)接觸角θ大于90°時，cosθ為負(fù)值，水分不能透入到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤，所以難以崩解。這就要求藥物及輔料具有較小的接觸角θ，如果θ較大，例如疏水性藥物阿司匹林接觸角θ較大，則需加入適量的表面活性劑，改善其潤濕性，降低接觸角θ，使cosθ值增大，從而加快片劑的崩解。片劑中常用的疏水性潤滑劑也可能嚴(yán)重地影響片劑的濕潤性，使接觸角θ增大、水分難以透入，造成崩解遲緩。例如，硬脂酸鎂的接觸角為121°，當(dāng)它與顆粒混合時，將吸附于顆粒的表面，使片劑的疏水性顯著增強(qiáng)，使水分不易透入，崩解變慢，尤其是硬脂酸鎂的用量較大時，這種現(xiàn)象更為明顯，同樣，疏水性潤滑劑與顆粒混合時間較長、混合強(qiáng)度較大時，顆粒表面被疏水性潤滑劑覆蓋得比較*。
因此片劑的孔隙壁具有較強(qiáng)的疏水性，使崩解時間明顯延長。因此，在生產(chǎn)實(shí)踐中，應(yīng)對潤滑劑的品種、用量、混合強(qiáng)度、混合時間加以嚴(yán)格的控制，以免造成大批量的浪費(fèi)。
(2)其他輔料的影響
①黏合劑。黏合力越大，片劑崩解時間越長。一般而言，黏合劑的黏度強(qiáng)弱順序?yàn)椋簞游?br />
膠(如明膠)>樹膠(如阿拉伯膠)>糖漿>淀粉漿。在具體的生產(chǎn)實(shí)踐中，必須把片劑
的成型與片劑的崩解綜合加以考慮，選用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┮约斑m當(dāng)?shù)挠昧俊?br />
②崩解劑。就目前國內(nèi)現(xiàn)在的崩解劑品種而言，一般認(rèn)為低取代羥丙基纖維素(L-HPC)和羧甲基淀粉鈉MS-Na)的崩解度能夠符合藥典要求的情況下，干淀粉作為崩解劑普遍應(yīng)用的實(shí)際狀況并不矛盾，因?yàn)樵诒澜舛饶軌蚍纤幍湟蟮那闆r下，干淀粉因價廉、易得，仍不失為一種良好的崩解劑。另外，崩解劑的加入方法不同，也會產(chǎn)生不同的崩解效果。
(3)片劑貯存條件的影響
片劑經(jīng)過貯存后，崩解時間往往延長，這主要和環(huán)境的溫度與濕度有關(guān)，亦即片劑緩緩地濕，
使崩解劑無法發(fā)揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較遲緩。
